III. Lettre aux autorités sanitaires: effets secondaires d'Enantone et Cie

(Troisième et dernière partie de la lettre envoyée par l'Association Victimes Enantone - agonistes GnRH aux autorités sanitaires: Pr Laurent DEGOS (HAS) et Pr Jacques CARON (AFSSAPS)). 

Les pharmacovigilances française et européenne agissent-elles vraiment?

L'autre versant de l'état scandaleux de la pharmacovigilance est l'absence d'harmonisation entre les divers RCP qui diffèrent d'un produit à l'autre, alors qu'il s'agit d'effets de classe. Il est étonnant de voir que les agonistes les plus prescrits (Enantone, Décapeptyl) ont des RCP bien plus pauvres que le Synarel ou le Zoladex... Ces derniers mentionnent les adénomes hypophysaires, par exemple.

Etonnant aussi de voir que certains effets secondaires, tels les myalgies, figurent dans les RCP de l'Enantone 3,75 mg, mais pas dans ceux de l'Enantone 11,25mg...

Il n'y a pas non plus d'harmonisation entre les RCP des différents pays européens. Comparez les RCP britanniques, allemands, espagnols... Pourquoi l'EMEA existe-t-elle? Pour les belles phrases des « workshops » censés diffuser l'information et éduquer à une meilleure prise en compte des effets secondaires? Ateliers de travail auxquels participent aussi des représentants de l'Afssaps. On aimerait voir quelques effets concrets.

Je reviens sur le scandale consistant à ne pas vouloir prendre en compte des informations médicales extra-européennes, ce qui nous mène tout droit à reproduire des catastrophes telles celle du Vioxx ou de l'hormone de croissance contaminée, où la France a réagi des années après les pays anglo-saxons. C'est pour le moins hypocrite d'adopter presque automatiquement tout médicament une fois qu'il a été approuvé par la FDA, mais d'ignorer les alertes de sécurité de cette même FDA. Nous avons un de leurs fichiers contenant les signalements des effets secondaires de l'Enantone (Lupron) sur plusieurs années, et nous attendons la même transparence de la part de l'Afssaps.

Transparence nécessaire, parce qu'en tant que patients, nous devons donner un consentement éclairé à toute démarche de soins, et que les médecins doivent nous proposer les traitements les moins nuisibles, en fonction de la devise « Primum non nocere ». Ce pourquoi médecins et patients doivent choisir en connaissance de cause...

Déni des laboratoires: désinformation organisée

Les effets secondaires des agonistes ne dépasseraient pas ceux d'une ménopause naturelle ou alors d'une castration chirurgicale, dit-on en France, en reprenant sans aucune distance critique l'argumentation que les laboratoires ont taillée sur mesure pour les besoins de quelques pays qui ne protègent pas les usagers de leur système de santé. Quand est-ce que les laboratoires mentent? Quand ils décrivent toute une série d'effets secondaires y compris gravissimes dans les RCP aux USA, Canada... et jusqu'à la Nouvelle-Zélande, en passant par la Suisse, ou alors quand ils disent en France que leurs molécules sont tout ce qu'il y a de plus inoffensif?

A chaque fois qu'une victime appelle un laboratoire, elle se voit répondre qu'ils n'ont jamais entendu parler de tel effet secondaire... Nous avons fait le test, signalant la même chose à un jour de distance, puis plus tard; on nous a assurés à chaque fois que tel problème ne pouvait pas avoir de rapport avec tel agoniste, que le laboratoire en question n'en avait jamais entendu parler, que notre « signalement » allait quand même être noté et pris en compte... et que les informations du Vidal étaient dignes de foi...

Il nous semble que le Vidal reste une société privée financée par les laboratoires qui y disent exactement ce qu'ils veulent, sans aucun contrôle ni aucun contre-pouvoir. Si cet état de fait ne pose aucun problème éthique aux autorités sanitaires, il faudrait qu’elles reconnaissent publiquement leur impuissance, qu’elles disent donc que la santé publique est à la discrétion des intérêts financiers des laboratoires, que l’Etat n’a pas son mot à dire. Ce serait plus honnête, parce que cela pousserait médecins et patients à chercher des sources d’information plus fiables.

Nouveaux signalements et médecins qui nous soutiennent

D'autre part, sachez que plusieurs médecins travaillent actuellement – sans aucune aide de la part des autorités sanitaires... – sur les effets secondaires, et que des signalements nouveaux seront faits en juillet puis à la rentrée. Signalements portant sur des effets secondaires graves et de longue durée. Entre autres, le Pr A. s'occupe de plusieurs victimes. Le Dr T. et plusieurs autres médecins également. D'autres attendent d'avoir une « série » pour en parler. C'est une façon de vous dire que le mouvement est engagé, qu'il ne retombera pas et qu'il faut donc trouver une solution.

L'association continuera elle aussi à informer, faire de la prévention et défendre les droits de victimes, approfondir les contacts avec les associations et groupe internationaux de victimes – et une simple recherche Internet vous montrera qu'il y a énormément de victimes de par le monde. Un jour, la FDA retirera probablement l’AMM dans les indications bénignes, et la France s’adaptera, des années plus tard... Ne pourrait-on pas, pour une fois, faire un peu mieux? Après tout, on demande tout simplement que la pharmacovigilance fasse son travail, pour le dire un peu abruptement.

Nous demandons:

·          une information digne de ce nom sur les effets secondaires, incluant l'harmonisation des RCP et la prise en compte des données médicales y compris extra-européennes;

·          une information claire et préventive sur les effets malformatifs, fœtotoxiques comme sur la carcinogenèse (cf. les RCP internationaux, les monographies et signalements. Sur ce point aussi, le Vidal se trompe et / ou nous trompe) ;

·          la publication des signalements en possession de l'Afssaps ;

·          l'émission par cette même Afssaps d'une alerte de sécurité en accès public; 

.          la reconnaissance des droits des victimes;

·          la restriction de la prescription à des cas de cancer métastasé / avancé, en fonction du rapport bénéfices – risques soigneusement pesé au cas par cas ;

·          la mise en place d'un suivi étroit pour les patients ayant un cancer hormonodépendant, en fonction des risques spécifiques ;

·          l'évaluation approfondie de la prescription en puberté précoce, puisqu'on prescrit massivement les agonistes à des enfants qui ont dépassé de loin la limite d'âge, en agitant à tout va le spectre de la petite taille et en oubliant d'informer sur les résultats très inconstants et sur les effets secondaires. Ceux-ci incluent – comme chez les adultes – la fracture vertébrale suivie de paralysie, l'apoplexie hypophysaire, les douleurs généralisées, les divers troubles endocriniens, neurologiques et neuromusculaires dont le Vidal ne fait aucune mention ;

·          enfin, le retrait pur et simple de l'AMM dans les indications gynécologiques bénignes telles l'endométriose et les myomes. (Au cas d'un très hypothétique besoin absolu de traitement hormonal, les progestatifs ont exactement les mêmes effets, sans les mêmes risques, avec un prix infiniment moindre et une durée de prescription bien plus longue. Même les Recommandations de bonne pratique de l'Afssaps codifiant la prise en charge de l'endométriose reconnaissent l'égale (in)efficacité de ces deux classes de médicaments).

Tous ces rappels sont loin d'épuiser le sujet. Ils se basent sur des données médicales, puisque nous avons dû constituer par nous-mêmes une base de données qui soit un peu plus proche de la vérité. Nous en avons aussi beaucoup discuté avec les médecins qui ont ouvert les yeux sur ces risques ; un réseau s’organise peu à peu, et l’information passera de mieux en mieux, à la fois pour la prévention et pour soigner au mieux les victimes. Comme vous pouvez le constater, la question est extrêmement épineuse et la documentation est immense. Il nous est impossible de concentrer cela en une seule lettre. Je réitère donc ma demande de rendez-vous.

Je vous remercie de votre attention et espère sincèrement que cette lettre n’échouera pas dans un tiroir. En attendant de vous rencontrer, veuillez recevoir, Monsieur le Professeur, mes salutations  respectueuses.

II. Lettre aux autorités sanitaires: effets secondaires d'Enantone et Cie

Deuxième partie de la lettre adressée en juin 2007 par l'Association Victimes Enantone - agonistes GnRH au Pr Laurent DEGOS (Haute Autorité de Santé) et au Pr Jacques CARON (Commission Nationale de Pharmacovigilance, AFSSAPS), à propos des effets secondaires des analogues agonistes GnRH tels Enantone, Décapeptyl, Zoladex, Synarel, Eligard... et de l'inefficacité de la pharmacovigilance française...

Les laboratoires pharmaceutiques décident-ils de tout sans contre-pouvoir ?

Notre situation illustre bien non seulement l'effet Tchernobyl – qui semble toujours actuel dans notre pays - mais aussi la mainmise des laboratoires sur la médecine française, dénoncée même par le rapport du Sénat. Et puis l'écran de fumée consistant à dire politiquement que les droits des victimes comptent pour quelque chose. Affirmation restée lettre morte, nous en faisons le constat tous les jours.

Mainmise des laboratoires s'exerçant aussi par le biais de l'absence totale de transparence sur les intérêts qui lient les « leaders d'opinion » aux producteurs de ces médicaments.  Nous évoquons cette situation non seulement parce qu’elle concerne tous les usagers des services publics de santé, mais plus précisément parce que nous sommes les exemples vivants de ce qui se passe quand les choses dérapent à ce point et que tout le système médical semble orienté vers le but suprême qu’est l’intérêt économique – même pas celui de la collectivité, mais des laboratoires. Vu le prix des agonistes, comparé à celui des progestatifs, la collectivité est perdante aussi de ce point de vue... Elle paie pour des médicaments qui sont inutiles dans le meilleur des cas, mais elle risque de payer encore plus lorsque les agonistes provoquent des maladies chroniques...

Oui, les « leaders d’opinion » qui taisent leur rapport avec le laboratoire qui fabrique le produit dont ils vantent les mérites (en passant sous silence les risques et les doutes sur l'utilité) ne nous semblent pas agir dans l’intérêt des patients...

Par exemple quand tel grand professeur impose tel produit, en l'absence de toute argumentation, qu’il fait l’impasse sur les alternatives, qu’il insiste et renouvelle la prescription même lorsqu’il est évident que l’agoniste respectif n’a pas eu l’effet souhaité... Et surtout lorsqu’il manie le très efficace levier de la culpabilisation. Parce que beaucoup de femmes endométriosiques qui voudraient refuser les agonistes se voient dire que c'est un passage obligé si elles veulent avoir un enfant - alors que les recommandations de l'AFSSAPS disent qu’un tel traitement n’a aucun intérêt dans l’infertilité, mais qu'au contraire, il fait perdre du temps.

De même, on pousse ces femmes à prendre un agoniste pour soi-disant « assécher » l'endométriose – alors qu'aucune étude n'a jamais été en mesure de démontrer la disparition ne serait-ce que d'une seule lésion grâce à ce « traitement ». Certains des plus grands spécialistes mondiaux de l'endométriose (par ailleurs initiateurs de la technique de l'exérèse, avec une dizaine d'année d'avance sur la France) disent qu'un traitement hormonal est contre-productif et rend les opérations incomplètes, menant à un cercle vicieux infernal.

Bien évidemment, ce ne sont pas les spécialistes français publiant dans le recueil « Les Endométrioses » (régulièrement réédité depuis 1994 par... le laboratoire Takeda Abbott, producteur de l'Enantone) qui diraient cela... Leur discours n’a pas varié d’un pouce malgré l’écrasante quantité d’informations médicales mettant en doute les agonistes à la fois à cause des effets secondaires et à cause de leur inutilité. Takeda Abbott finance un tel recueil parce que son contenu lui convient... Nous n’avons pas trouvé les mêmes traces de financement « désintéressé » pour les travaux des nombreux spécialistes qui se prononcent contre les agonistes, pas non plus pour les attitudes neutres. Une lacune involontaire, certainement...

Que des spécialistes anglo-saxons fassent éditer l’ouvrage de référence dans une pathologie par un laboratoire qui produit le médicament en position dominante dans le traitement de cette même maladie, tout en prétendant rester objectifs – voilà qui serait inconcevable dans d’autres contrées...

Pourquoi cette exception concernant l'Enantone?

Parlant du financement de certains de nos spécialistes par le laboratoire Takeda Abbott, il est intéressant de voir que, malgré le fait que tous les agonistes ont les mêmes effets, qu’ils sont du pareil au même, seule l’Enantone de Takeda a obtenu en France l’autorisation pour une prescription d’un an... Autre spécificité française, décidément... Est-ce que cela aurait quelque chose à voir avec la puissance financière plus importante et la campagne plus agressive de ce laboratoire? Par des moyens et des méthodes que les procès ont mis en évidence....

Il est curieux de voir aussi que personne ne se préoccupe en France de toutes les accusations portées contre le laboratoire Takeda Abbott, et des procès qu’il a perdu et qui portaient entre autres sur un plan prémédité de fraude et corruption de médecins afin de prescrire l’Enantone. 875 millions de dollars d’amende, rien que concernant l’Enantone [les attendus du jugements sont publics, il suffit de chercher sous "Lupron", nom américain de l'Enantone]. L’Association Britannique des Industriels Pharmaceutiques a temporairement exclu Takeda Abbott pour les mêmes raisons en 2006. Pensez-vous qu’il se comporte mieux en France, là où il semble qu’il n'est même pas obligé de reconnaître les effets secondaires ? La France – Eldorado des laboratoires... Il semblerait qu’il y ait de nouvelles mises en cause aux USA. Astra Zeneca est concerné aussi pour le Zoladex, selon un rapport du Sénat américain datant de février 2007.

Quel rapport bénéfices – risques ?

Dans les indications gynécologiques bénignes, toutes les études indépendantes contestent les bénéfices des agonistes et mettent en évidence leur effet contre-productif par rapport à la chirurgie, donc sans même parler des effets secondaires. Ainsi, un traitement pré-opératoire ne peut pas réduire la durée opératoire; au contraire, puisqu'il accroît la résistance du col... Il ne facilite pas l'exérèse des lésions ou des tumeurs, puisque la fibrose qu'il entraîne rend les plans de clivage flous, rend la dissection bien plus difficile et ne garantit pas la visibilité de toutes les lésions (ou de leur étendue), bien au contraire... La disparition de l’inflammation en surface fait que beaucoup de lésions profondes restent en place, puisque seule l’inflammation indiquait leur localisation... Ainsi, un traitement par agoniste avant une prostatectomie risque fort de limiter les possibilités du chirurgien d’extirper toute la tumeur tout en respectant les structures nerveuses de l’apex – il en résulte un risque bien plus élevé d’impuissance et d’incontinence.

Le problème se pose même lors des examens radiologiques, particulièrement en endométriose : sous traitement hormonal, certaines lésions passent au-dessous du seuil de visibilité radiologique, avec les conséquences que l’on sait. En endométriose, beaucoup de tissus n'ont même pas de récepteurs – apparemment, cela n'intéresse pas les prescripteurs...

Lorsqu'elle s'est penchée sur l'utilité d'un traitement préopératoire des fibromes, la revue « Prescrire » a conclu à l'utilité non prouvée des agonistes.

L'utilisation en cancer de la prostate est elle aussi contestée, même en dehors des effets contre-productifs par rapport à la chirurgie. Il s’agit d’effets secondaires souvent extrêmement sérieux, voire mortels ; regardez la dernière méta-étude de Harvard 2006 sur plus de 70.000 cas; étude qui compare par ailleurs castration chirurgicale et castration chimique pour aboutir à la conclusion que les effets ne sont pas du tout les mêmes, et qu'il y a un très fort risque de maladies cardiovasculaires et de mortalité qui n'est pas constaté dans le groupe ayant subi une orchidectomie. Cela est largement débattu à l'étranger, les restrictions sont de mise, comme le suivi très rapproché de ces patients.

Comment voulez-vous que les médecins français fassent de même, puisque le Vidal ne dit pas un mot là-dessus, et pas non plus sur le syndrome d'insulinodépendance et les problèmes neuromusculaires. Les agonistes étant reconnus comme de grands producteurs de neuropathie et même de myopathie iatrogène. Et ce n'est qu'un exemple. Regardez la monographie de l'Enantone (Lupron) faite par Takeda Abbott au Canada en 1999 et vous verrez la profondeur de l'abîme qui sépare ces informations de celles disponibles en France. Informations connues depuis les essais cliniques d'AMM – il ne s'agit donc pas seulement de données récentes ou de signalements post commercialisation.

Et ainsi de suite. Des spécialistes français indépendants devraient lire directement les études, qu’il est impossible de résumer.

Plusieurs monographies internationales disent qu'il y a des cas d'hypogonadisme irréversible, y compris chez des jeunes femmes qui seront en ménopause définitive. Au nom de quel "bénéfice" fait-on courir à une femme porteuse d'un banal myome utérin (qui doit de toute façon être opéré)  le risque d'une ménopause définitive ou d'une apoplexie hypophysaire avec tout ce que cela implique? Ou alors le risque d'une maladie chronique, telle la fibromyalgie, l’épilepsie, le syndrome de fatigue chronique, les maladies endocriniennes? Les effets secondaires irréversibles ayant le plus souvent une composante neuromusculaire. De quel droit fait-on courir à une femme ayant une endométriose légère des risques cardiovasculaires, des risques de troubles cognitifs et psychiatriques pouvant aller jusqu'au suicide ou à l'épisode psychotique?

Notice suisse Enantone (2), effets indésirables

COMPENDIUM SUISSE DES MEDICAMENTS  (équivalent du Vidal français) : deuxième partie de la notice professionnelle sur LUCRIN DEPOT (ENANTONE  LP  11,25 mg - dose pour trois mois). Recherche à faire à partir de la page d'accueil du Compendium, si jamais ce lien ne fonctionne plus:

"EFFETS INDÉSIRABLES

Chez les hommes

On observe initialement de façon régulière une élévation brève des taux sériques de testostérone, ce qui peut donner lieu à une majoration transitoire de certains symptômes (apparition ou accentuation des douleurs osseuses, obstruction des voies urinaires et leur conséquence, compression de la moelle dorsale, fatigue musculaire des membres inférieurs, lymphoedème). Cette accentuation des troubles régresse habituellement spontanément sans aucune nécessité d'arrêter Lucrin Dépôt 3 mois.

Dans une étude clinique comparant Lucrin Dépôt 3 mois à Lucrin Dépôt 1 mois, on a recensé les effets indésirables suivants avec Lucrin Dépôt 3 mois:

Système gastro-intestinal: prise de poids (26,1%), anorexie (12,7%).

Système endocrinien: diminution de la libido (55,4%), bouffées de chaleur (51,6%), accès de sueur (42%).

Système urogénital: nycturie (56,1%), impuissance (53,5%), dysurie (24,2%), anomalies testiculaires (21%). On a souvent observé des inflammations des voies urinaires et une augmentation du taux d'antigène spécifique de la prostate (PSA).

Peau: réactions au site d'injection (14%) et souvent prurit.

Système musculaire et squelettique: douleurs osseuses (21,7%).

Autres: fatigue (19,7%), faiblesse musculaire (14,6%). Aucune différence significative entre Lucrin Dépôt 1 mois et Lucrin Dépôt 3 mois n'a été observée quant à la nature ou la fréquence des effets indésirables.

Chez les femmes

Le traitement de l'endométriose et des fibromes utérins par Lucrin Dépôt 3 mois se base sur une inhibition des hormones sexuelles féminines. Lors de la phase initiale du traitement, on observe une élévation brève de l'estradiol sérique, suivie d'une baisse à des taux équivalents à ceux retrouvés après la ménopause. Il se produit dans la plupart des cas une hémorragie dans les premières semaines du traitement. Du fait de la déprivation en hormones sexuelles, on observe des effets indésirables (au cours des études avec Lucrin Dépôt 1 mois): bouffées de chaleur, augmentation de la transpiration, modification/diminution de la libido, diminution ou augmentation de volume des seins, sécheresse vaginale, vaginite, écoulement, acné, modification de la pilosité (diminution, augmentation), sécheresse de la peau, diminution de la masse osseuse (après un traitement de plusieurs mois, réversible à l'arrêt du traitement), dysménorrhées, élévation du cholestérol sérique. Au cours d'une étude clinique portant sur 20 femmes saines, les effets indésirables suivants supplémentaires ont été observés avec Lucrin Dépôt 3 mois: oedème du visage, agitation, laryngite et douleurs dans les oreilles.

RAPPORTS SPONTANES [signalements des effets indésirables adressés par des médecins aux autorités sanitaires] : Comme l'acétate de leuproréline est utilisé pour plusieurs indications et donc chez plusieurs groupes de patients, tous les effets indésirables n'ont pas été observés pour toutes les populations. Les rapports spontanés suivants ont été recensés avec l'acétate de leuproréline, toutes formes galéniques confondues:

Corps en entier: augmentation du volume de l'abdomen, asthénie, inflammations, fièvre, frissons, infections, céphalées, réactions de photosensibilité, douleurs en général, tuméfactions (os temporal).

Système cardiovasculaire: angor, bradycardie, changements de l'ECG/ischémies, souffle cardiaque, insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, attaques ischémiques transitoires, arythmie cardiaque, infarctus du myocarde, phlébite, embolie pulmonaire, attaque cérébrale, syncopes/perte de connaissance, tachycardie, thrombose, douleurs variqueuses.

Système gastro-intestinal: augmentation de l'appétit, diarrhée, ulcère duodénal, soif, dysphagie, vomissements, saignements gastro-intestinaux, troubles gastro-intestinaux, constipation, valeurs anormales des tests de la fonction hépatique, troubles de la fonction hépatique, sécheresse buccale, nausées, ulcère gastro-intestinal, polypes rectaux.

Système endocrinien: diabète, augmentation du volume de la thyroïde.

Système sanguin et lymphatique: anémie, ecchymoses, augmentation ou diminution du nombre de leucocytes, oedème lymphatique, augmentation du temps de prothrombine et partiellement du temps de thromboplastine, diminution du nombre de thrombocytes.  

Troubles de l'alimentation et du métabolisme: augmentation du BUN, déshydratation, hyperuricémie, hyperlipidémie (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides), hyperphosphatémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hypercalcémie, hypokaliémie, hypercréatininémie, oedèmes.

Système musculo-squelettique: fibrose du bassin, douleurs articulaires, troubles des articulations, myalgie, paralysie, fracture spinale, spondylarthrite ankylosante, symptômes semblables à une ténosynovite.

Système nerveux central: anxiété, obnubilation, dépression, troubles de la mémoire, changements d'humeur, hypoesthésie, insomnie, léthargie, augmentation de la libido, nervosité, troubles neuromusculaires, neuropathie périphérique, paresthésie, troubles du sommeil, vertiges, insensibilité de parties du corps, idées délirantes. Très rarement, des attaques de crampes ont été rapportées. Le lien de causalité avec le traitement par Lucrin n'a pas pu être établi.

Système respiratoire: troubles des voies respiratoires, dyspnée, épistaxis, hémoptysie, toux, congestion du sinus nasal, pharyngite, épanchement pleural, frottement pleural, pneumonie, fibrose pulmonaire, infiltrat pulmonaire.

Peau: dermatite, chute des cheveux, croissance des cheveux, éruptions cutanées, lésions cutanées, sécheresse de la peau, démangeaisons, carcinome de la peau/des oreilles, formations dures dans la gorge, pigmentation, urticaire.

Organes des sens: sécheresse oculaire, troubles de la perception du goût, troubles de l'ouïe, troubles ophtalmiques, vision floue, troubles de la vue, acouphènes.

Système urogénital: spasme de la vessie, douleurs/hypersensibilité des seins, gynécomastie, hématurie, pollakiurie/mictions impérieuses, infections urinaires, obstructions des voies urinaires, troubles des voies urinaires, atrophie des testicules, diminution de la grosseur des testicules, douleurs testiculaires, incontinence, troubles de la menstruation y compris métrorragies et saignements vaginaux persistants, tuméfaction du pénis, troubles du pénis, douleurs prostatiques.

De rares cas d'anaphylaxie ont été rapportés.

Des réactions au site d'injection ont été rapportées, comme douleur, inflammation, abcès stérile, induration et hématome.

Les rapports sur le risque suicidaire et les tentatives de suicides sont très rares."